Образующийся в цитоплазме NADH не может самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану (ВММ) в матрикс (внутреннее пространство митохондрии), где он должен утилизироваться в дыхательной цепи, поставляя в нее электроны. Эту функцию выполняет целый ряд челночных механизмов, из которых два заслуживают наибольшего внимания.
Дигидроксиацетон-3-фосфат взаимодействует с цитоплазматическим NADH с образованием глицерин-3-фосфата:
СН2(ОН)-С(=О)-СН-ОРО3Н2 + NADH + H+ = СН2(ОН)-СH(ОH)-СН-ОРО3Н2 + NAD+
Глицерин-3-фосфат передает электроны на FMN, локализованный во внутримитохондриальной мембране, по схеме:
FMN + СН2(ОН)-СH(ОH)-СН-ОРО3Н2 = СН2(ОН)-С(=О)-СН-ОРО3Н2 + FMN.H2
Щавелевоуксусная кислота (ЩУК) взаимодействует с цитоплазматическим NADH с образованием малата (яблочной кислоты) и NAD+. Малат проникает через мембрану в матрикс и окисляется до оксалоацетата (ЩУК) митозольным NAD+, в результате чего образуется внутримитохондриальный NADH, который и поступает в дыхательную цепь.
Далее, ЩУК аминируется от глутамината до аспартата, который совершает переход через мембрану в цитоплазму, где обратно переаминируется с aльфа-кетоглутаратом до образования ЩУК. Альфа-кетоглутаровая кислота пересекает мембрану самостоятельно, без помощи каких-либо переносчиков. В результате всего происходит перенос двух электронов из цитозоля в митозоль по схеме:
NADHcytos + NAD+mytos = NADHmytos + NAD+cytos
Из перечисленных соединений аспартат-малатного челнока только оксалоацетат и NADH не могут
самостоятельно пересекать ВММ (точнее, не имеют встроенных в эту мембрану переносчиков). Для обеспечения
функционирования челнока и требуются реакции переаминирования.
Реакция переаминирования катализируется ГЛУТАМАТ-ОКСАЛОАЦЕТАТ-ТРАНСАМИНАЗОЙ. Разница
между двумя механизмами переноса восстановительных эквивалентов заключается
в том, что аспартат-малатный челнок поставляет в дыхательную цепь молекулы NADH,
фигурирующие в начальных ее этапах. При переносе по дыхательной цепи пары электронов,
полученных из молекулы NADH, синтезируется в итоге 3 молекулы АТФ. Глицерофосфатный
челнок поставляет в цепь молекулы FAD.H2, в результате чего из одной цитоплазматической
NADH синтезируется только 2 молекулы АТФ (FAD.H2 располагается на более низких
"энергетических ступенях" дыхательной цепи).
Челночные механизмы переносят в митозоль восстановительные
эквиваленты образованные не только в реакциях гликолиза, но также и из других
окислительно-восстановительных реакций, например:
С2Н5ОН + NAD+ = CH3CHO + NADH + H+
образующиеся в результате окисления этанола в цитозоле клеток печени NADH должны быть перенесены в митозоль (матрикс митохондрий) для утилизации в дыхательной цепи. Это осуществляется посредством одного из челночных механизмов. Дальнейшее окисление ацетальдегида протекает в матриксе ацетальдегиддегидрогеназой. Ацетальдегид достигает матрикса без помощи переносчиков.
При утилизации печенью различных чужеродных для организма лекарственных метаболитов также используются челночные механизмы. При этом происходят следующие процессы. УДФ-глюкоза окисляется в цитоплазме до УДФ-глюкуроновой кислоты:
УДФ-глюкоза + NAD+ = УДФ-глюкуроновая кислота + NADH + H+
УДФ-глюкуронат связывает и выводит через почки метаболиты по схеме:
УДФ-глюкуронат(СООН) + НО-R = УДФ + глюкуронат-метаболит
Реакция катализируется трансферазами. В результате переноса на метаболит остатка углевода его растворимость в воде
резко повышается. Растворимость глюкуронатов в воде, тем более, повышена вследствие наличия слабодиссоциирующей
карбоксильной группы СООН. Хорошая растворимость в воде является необходимым условием быстрого выведения метаболита
через почки.
Однако, производительность челноков не беспредельна и совместное принятие лекарственных средств и алкоголя может приводить к их перегрузке, и как следствие, к пролонгации действия лекарств, в результате замедления механизмов выведения. Кроме того, алкоголь в ряде случаев приводит к усилению действия лекарств в результате синергического эффекта. Терапевтические дозы препаратов могут оказаться опасными для жизни в присутствии алкоголя.
Лица, страдающие хроническим алкоголизмом, обладают, будучи в трезвом состоянии, повышенной способностью метаболировать чужеродные организму соединения, в результате развития кросс-толерантности по причине частого употребления алкоголя и индуцирования большого количества утилизирующих ферментов. В результате развивается следующий сценарий. Он/Она имеет проблемы со сном. Обычная терапевтическая доза барбитуратов не приносит желаемого эффекта. В прострации выпивается одна за другой несколько пилюль и все запивается алкоголем. Наступает глубокий сон, но в результате сильного угнетения ЦНС останавливается дыхание и наступает смерть, поскольку в комбинации с алкоголем устойчивость к действию барбитуратов утрачивается.
ВЕРНУТЬСЯ НА НАЧАЛЬНУЮ СТРАНИЦУ
ОКИСЛЕНИЕ И СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
ЧЕЛНОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТРАНСМЕМБРАННОГО ПЕРЕНОСА NADH